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Dans le rôle de Gregory House, Hugh Laurie endosse la blouse d'un docteur aux diagnostiques brillants qui excelle dans l'art de résoudre les mystères pathologiques les plus insolites et les plus graves. A la fin de la saison 3, le Dr House, pareil à lui-même, devait faire face à une série de changements majeurs au sein de son équipe. Le neurologue, le Dr Eric Foreman (Omar Epps), avait quitté l'hôpital de Princeton Plainsboro pour ne pas devenir comme le Dr House. Ce dernier avait renvoyé le spécialiste des soins intensifs, le richissime Dr Robert Chase (Jesse Spencer) qui clamait avoir appris tout ce qu'il pouvait pendant ces trois années. Et l'immunologue, le Dr. Allison Cameron (Jennifer Morrison), avait démissionné en sachant que le Dr House resterait totalement insensible à sa décision. Avec tous ces remue-ménages, la vie professionnelle et personnelle du Dr House est plus surprenante et passionnante que jamais dans cette saison.
House essaie de s'occuper, sans son ancienne équipe, d'une jeune femme qui a survécu à l'effondrement d'un immeuble. Cuddy veut le pousser à engager de nouveau, mais au lieu de ça, House entreprend un diagnostic différentiel avec l'aide du gardien de l'hôpital.
House a décidé d'engager de nouvelles recrues. Le cas d'une pilote de chasse qui veut devenir astronaute pour la NASA servira à départager les 40 candidats à ces nouveaux postes.
Il reste maintenant dix candidats : 5 femmes et 5 hommes. Ils doivent résoudre le cas d'un jeune homme en chaise roulante… Pendant ce temps, House fait des expériences sur lui-même pour voir ce qu'il se passe après la mort tandis que Foreman, dans un autre hôpital, a des réactions pouvant se rapprocher de celles de House.
House comprend que ses candidats sont prêts à tout quand il les voit traiter le cas d'une femme qui croit parler aux morts.
House rencontre un étrange patient qui reproduit comme un miroir les personnalités des gens qu'il croise. Pendant ce temps, c'est Foreman qui supervise les candidats.
House est envoyé au chevet d’un patient protégé par la CIA sur lequel il n'a aucune information ni dossier médical. Comme à son habitude, il emploie des méthodes peu orthodoxes… De leur côté, les candidats sont sous les ordres de Foreman dont ils ne tardent pas à douter.
Un enfant atteint de malformations faciales doit se faire opérer pour retrouver une apparence dite "normale". Il est suivi par une équipe de télévision qu'House tente de semer par tous les moyens pour préserver la qualité de ses diagnostiques depuis que le cas du garçon s'est considérablement aggravé.
Le patient est un magicien. House le soupçonne de faire semblant d'être malade pour cacher qu'il est incompétent en magie. Il en profite pour monter ses étudiants les uns contre les autres dans une épreuve qu'il a concoctée à sa façon.
Cuddy pousse House à choisir son équipe. Il soumet alors aux candidats le cas d'un ancien punk, star de rock, et promet une place au sein de sa future équipe à qui fournira le bon diagnostic.
Une fillette se retrouve dans le service de House suite à un accident dans une salle d'escalade. House et sa nouvelle équipe la prennent en charge. C'est aussi la période du Secret Santa où les membres de l'équipe doivent s'échanger des cadeaux. House en profite pour traficoter.
House et son équipe doivent résoudre un cas à distance : la patiente est une scientifique qui travaille sur une base de recherche du pôle sud.
Une jeune femme juive tombe malade le jour de son mariage. House trouve plus d'intérêt à observer les relations entre Wilson et sa nouvelle petite amie qu'à sa patiente.
Les symptômes d'un nouveau patient cachent probablement quelque chose de grave. Malgré cela, House perd son temps à éviter Cuddy et à se disputer avec Amber pour savoir qui peut passer le plus de temps avec Wilson.
En regardant son soap opéra favori, House est certain que l'acteur principal est gravement malade, même si aucun symptôme ne semble l'indiquer. Il kidnappe l'acteur de "Passion sur ordonnance" pour l'hospitaliser malgré lui… Amber et Wilson connaissent leur première dispute.
House est sérieusement blessé au crâne et est frappé d'amnésie sélective après un grave accident de bus. Il est persuadé qu'avant l'accident il avait identifié une maladie mortelle chez un des passagers et essaie de toutes ses forces de se souvenir de qui il s'agissait et de ce qu'il avait.
House se débat tant bien que mal avec ses trous de mémoires causés par l'accident de bus. Il doit retrouver rapidement qui était le passager malade dans le bus avant que celui-ci ne meure.
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